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Entre puzzle humain et moléculaire

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Quel est le point commun entre maladie du prion, diabète de type 2, syndrome d’Alzheimer et infertilité ? Outre qu’il s’agît bien entendu de pathologies, elles reposent toutes sur un mécanisme commun : elles résultent de l’agrégation de peptides qui conduisent à des assemblages aussi instables que délétères, les amyloïdes. Au sein de l’ITAV, l’équipe-projet BIOMAPS composée de membres du LCC, de l’I2MC et du CHU de Toulouse travaille sur un procédé original dans lequel ces amyloïdes responsables de maladies… choisiront eux-mêmes leurs molécules antagonistes, futurs candidats médicament.

 


 

« On a commencé vers 2010 à développer des stratégies diagnostiques et thérapeutiques concernant les pathologies liées aux amyloïdes. » explique Christelle Hureau responsable avec Béatrice Mestre-Voegtle de l’équipe BIOMAPS. « Ces peptides ont la capacité de s’auto-assembler et on les retrouve dans différents processus biologiques, souvent pathologiques. »

 

Une des causes majeures de l’incapacité à traiter ces maladies provient de l’extrême versatilité des agrégats amyloïdes. Ceux-ci ne peuvent en effet ni être analysés par biopsies ni imagés par rayons X. S’il est impossible de les caractériser, il est alors difficile de proposer une molécule capable d’inhiber leur formation et leur action délétère…

 

L’originalité de la rupture

 

« Notre proposition » explique Béatrice « est de laisser à la cible, ici l’amyloïde, le choix de la structure avec laquelle elle aura le plus d’affinité. Nous allons ensuite identifier puis développer, la molécule qui aura interagi le plus fortement avec cette cible ». Cette méthode de synthèse originale, encore inédite sur les amyloïdes, est guidée par les contraintes imposées par ces derniers. « Le milieu évolue, s’équilibre et avec le temps, c’est donc la cible qui désigne elle-même l’assemblage de molécules avec lesquelles elle a le plus d’affinité. Ces molécules étant produites en présence de leur cible dans un mélange représentatif d’une importante diversité moléculaire, cette méthode fait exploser le nombre de combinaisons possibles et donc… les chances qu’une molécule candidate interagisse avec l’agrégat amyloïde visé ! »

 

Le procédé présente le double avantage d’un gain de temps énorme : des bibliothèques de molécules peuvent être explorées en parallèle sur différentes cibles amyloïdes afin de voir si certains motifs ressortent. Autre avantage, car la préparation d’agrégats amyloïdes artificiels est complexe et délicate, de petites quantités de composés suffisent.

 

Le premier projet développé par l’équipe doit à la fois permettre la validation de cette méthodologie et la détection précoce des agrégats ou plaques amyloïdes dans le cortex associées, en tout état de cause, au syndrome d’Alzheimer. Des chercheurs de l’I2MC (UPS / Inserm) et du CHU de Toulouse, interviennent d’ores et déjà et leur implication ira croissante lors des phases de tests à venir…

 

 

 


Témoignages


 

Christelle, chercheur au LCC depuis 2007

 

Un marqueur peut en cacher un autre

 

 

“Nous pouvons produire soit des marqueurs spécifiques qui vont, pour des raisons de dépistage, ne cibler qu’une seule pathologie, soit des marqueurs ubiquitaires qui vont au contraire viser différentes pathologies. La localisation des dépôts amyloïdes permettra alors de déduire la pathologie. Si, afin d’obtenir un résultat rapidement valorisable, nous prenons Alzheimer comme point d’ancrage dans le cadre du projet ITAV, la méthodologie employée n’en permettra pas moins d’aborder d’autres pathologies.

 

Le positionnement à l’ITAV nous permet d’aller plus vers la biologie, d’avoir les bons interlocuteurs et la possibilité précieuse pour notre équipe de disposer d’une unité de lieu.”

 

 


 

Béatrice, MCU (UPS) au LCC depuis 2015

 

Oser le risque

 

 

“Ce projet a fait naître un rapprochement entre biologistes et chimistes, finalement concrétisé par la création d’une équipe projet au sein de l’ITAV. Nous synthétisons, caractérisons puis intégrons de nouvelles molécules dans des études biologiques. Le projet ayant débuté il y a 2 ans, la chimie est davantage implantée afin de pouvoir fournir dans un second temps au travers des molécules candidates de nouveaux outils aux biologistes. S’ils ont besoin de ces molécules, nous avons quant à nous besoin de leurs expertises et problématiques biologiques !

 

Plusieurs facteurs se conjuguent pour que cette concrétisation se fasse à un moment donné sous forme d’équipe-projet. Il y a bien entendu l’appui financier de la Fondation Plan Alzheimer et les ressources mises à notre disposition par l’ITAV. C’est aussi l’envie commune d’élargir nos horizons au sein d’un lieu neutre, par le biais de rencontre entre disciplines différentes. Pour moi l’ITAV, c’est un endroit où l’on doit prendre plus de risques ! Plus le risque est élevé, plus on peut aller vers des résultats inattendus… et marquants.”