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Automates de synthèse

Des chimiothèques sur mesure

  |   Lettre d'information

Véritable base de données moléculaires, les chimiothèques sont utilisées dans des domaines aussi divers que la conception des médicaments du futur ou l’amélioration de la résistance des plantes. Ces véritables boîtes à outils n’ont que deux défauts ou plutôt deux contraintes : celle inhérente à leur création et celle relative à leur accessibilité. C’est justement pour ces raisons que l’ITAV met au service des communautés scientifiques publiques et privées, une plateforme dédiée à la synthèse de ces chimiothèques.


 

De nombreux débouchés

Les applications des chimiothèques n’ont de limite que l’imagination. Concevoir des collections de molécules, briques fondamentales du vivant, trouve forcément son pendant appliqué au sein de ce même vaste univers. Ainsi, lorsqu’un chercheur identifie un agent pathogène, qu’il touche l’humain, l’animal ou la plante, s’il peut faire appel à une chimiothèque adaptée pour repérer une molécule antagoniste, une solution thérapeutique pourra alors plus rapidement voir le jour.

 

 

…Mais en accès restreint

Jusqu’aux années 2000, les chimiothèques étaient en effet l’apanage de grandes entreprises du secteur privé. A partir de cette date, sous l’impulsion de Marcel Hibert, des catalogues de molécules éparpillées dans plusieurs laboratoires sont rassemblées sous un toit commun, la Chimiothèque Nationale, de manière à pouvoir être aisément utilisés. Le monde animal et végétal étant cependant tellement vaste que même à l’heure actuelle, où elle rassemble plus de 53000 molécules, cette collection demeure une goutte d’eau dans l’océan du vivant. Devant cette infinité de puzzles possibles, le besoin de créer de nouvelles banques de molécules adaptées, recelant potentiellement « la » pièce manquante pour chaque utilisation, est permanent.

 

 

Du besoin à sa réponse au sein de l’ITAV

Détecter des molécules possédant un effet particulier, comme dans le cas de nouveaux candidats médicaments, passe par une phase de « criblage ». Les chercheurs vont alors mettre en présence la cible biologique, par exemple liée à une pathologie donnée, avec les molécules issues de chimiothèques. Le résultat de ce premier criblage va donner un certain nombre de correspondance et fournir une première information sur les catégories de molécules ayant un effet sur la cible étudiée. Il faut cependant encore affiner celle-ci pour identifier la molécule affichant le rapport bénéfice / risque optimal et donc pour cela, tester le plus large éventail de molécules appartenant à cette même catégorie : une chimiothèque dédiée, focalisée autour d’un squelette ou d’une fonction chimique est alors nécessaire. C’est ici que l’ITAV intervient, en mettant au service des communautés scientifiques publiques et privées une plateforme dédiée à la synthèse de ces chimiothèques originales et focalisées.

 

Grâce à des outils uniques

L’ITAV s’inscrit parfaitement dans cette optique : répondre aux besoins de création de ces chimiothèques si spécifiques tout en respectant des délais serrés et des tarifs abordables. Condition sine qua none : disposer d’automates de synthèse. Avec deux automates pouvant réaliser en parallèle et à haut débit les réactions chimiques menant aux collections de composés souhaitées, l’ITAV est au plan national, la seule structure dotée de tels outils et ouverte à l’ensemble de la communauté scientifique.

Réaliser en parallèle ou en série des réactions automatisées repose sur l’adaptation de celles-ci aux capacités des automates. Ce travail préliminaire, qui fait également office d’étude de faisabilité, est assuré par l’ingénieur chimiste attaché à la plateforme, Mathieu Danel, éventuellement de manière conjointe avec les collaborateurs chimistes du client ou du partenaire scientifique. Le projet est tarifé en fonction de plusieurs paramètres dont notamment le nombre d’étapes réactionnelles, le nombre de composés visé, la difficulté de purification des produits, les ressources humaines nécessaires, la répartition de la propriété intellectuelle…

 

 

Des automates pour :

  • Paralléliser jusqu’à 80 réactions (30-200 mg)
  • Irradier sous micro-ondes en série
  • Contrôler la structure et la pureté (LC/MS)
  • Mener des réactions de -20 / +140°C sous atmosphère inerte et/ou avec gaz réactifs jusqu’à 80 bars

 

 

 

 


Témoignages


 

Mathieu DanelMathieu Danel, responsable de la plateforme chimie

 

La découverte d’un nouveau médicament

 

“Le processus de découverte d’un médicament est constitué de multiples étapes dont le point de départ est souvent l’identification d’un « hit », c’est-à-dire une touche, suite au criblage de chimiothèques. Il faut ensuite affiner cette touche réalisée avec une molécule prometteuse : c’est le passage du « hit » au « lead ». Ceci se fait en modulant la structure de la molécule pour en obtenir des analogues, potentiellement plus efficaces. On synthétise alors une chimiothèque dite focalisée plus ou moins grande ; l’objectif étant d’avoir la plus grande diversité moléculaire possible autour de la structure de base du « hit ». L’évaluation biologique des composés de cette chimiothèque va permettre d’établir les relations structure-activité de cette famille de molécules du « lead » pour finalement proposer, après une dernière optimisation d’un point de vu pharmacologique, un candidat médicament.”

 

 


 

Un exemple de collaboration avec le CERMN:

 

Création d’une chimiothèque focalisée

 

L’activité du CERMN (Centre d’Etude et de Recherche du Médicament de Normandie) est principalement axée sur le Drug Design. Ce laboratoire dispose de sa propre chimiothèque constituée d’environ 15 000 molécules, toutes synthétisées à la paillasse. Les chimistes de ce laboratoire cherchaient à créer un catalogue de molécule ayant toutes un squelette commun, garantissant une part de leurs fonctionnalités finales. Un travail qui fait « à la main » se révèle long, fastidieux et contingenté par les nombreuses manipulations successives. Les ingénieurs du CERMN (S. Lemaitre, J.C. Lancelot) en collaboration avec M. Danel, ingénieur de la plateforme de l’ITAV, ont d’abord adapté la réaction aux automates de synthèses de l’ITAV avant d’amorcer la production. Cette collaboration a abouti en moins de 3 mois à la création et au référencement au sein de la Chimiothèque Nationale, de 160 nouvelles molécules qui bien qu’accessibles de tous, demeurent sous la propriété intellectuelle de leurs concepteurs.

 


 

*Criblage : Méthode d’investigation permettant d’effectuer un tri parmi des substances naturelles ou synthétiques dont les propriétés éventuelles ne sont pas totalement cernées. Il permet ainsi de vérifier si une molécule possède une (ou plusieurs) activité(s), déterminée(s) dans un (ou plusieurs) domaine(s) préalablement défini(s). Lors de l’étude d’une série de molécules chimiquement homogènes, il conduit à l’établissement d’un lien entre structure et activité.